Visión actual de la hemostasia: Proceso de la coagulación

Tras una lesión vascular se pone en marcha el mecanismo hemostático, un sistema de defensa del organismo para prevenir la hemorragia. Clásicamente se consideraba la coagulación como una cascada enzimática con 2 vías independientes, intrínseca y extrínseca, que convergían en una vía final común. Dicho esquema no contemplaba la participación de las plaquetas ni de otras superficies celulares.

Según la visión actual, la coagulación se produce en tres etapas interrelacionadas: fases de iniciación, amplificación y propagación, y tiene lugar sobre superficies celulares, lo que conlleva la formación de suficientes cantidades de trombina para formar un coágulo estable capaz de detener la hemorragia.

El proceso de la coagulación

Los factores de coagulación son proteínas de la sangre que controlan el sangrado. Cuando un vaso sanguíneo se lesiona, sus paredes se contraen para limitar el flujo de sangre al área dañada. Entonces, pequeñas células llamadas plaquetas se adhieren al sitio de la lesión y se distribuyen a lo largo de la superficie del vaso sanguíneo. Al mismo tiempo, pequeños sacos al interior de las plaquetas liberan señales químicas para atraer a otras células al área y hacer que se aglutinen a fin de formar lo que se conoce como tapón plaquetario.

En la superficie de estas plaquetas activadas muchos factores de coagulación diferentes trabajan juntos en una serie de reacciones químicas complejas (conocidas como cascada de la coagulación) para formar un coágulo de fibrina. El coágulo funciona como una red para detener el sangrado.

Los factores de la coagulación circulan en la sangre sin estar activados. Cuando un vaso sanguíneo sufre una lesión se inicia la cascada de la coagulación y cada factor de la coagulación se activa en un orden específico para dar lugar a la formación del coágulo sanguíneo. Los factores de la coagulación se identifican con números romanos (e. g. factor I o FI).

Introducción

La hemostasia es un mecanismo de defensa que protege al organismo de las pérdidas sanguíneas que se producen tras una lesión vascular. Clásicamente se ha dividido en hemostasia primaria, en la que participan fundamentalmente las plaquetas a través de los procesos de adhesión, reclutamiento, activación y agregación para formar el tapón hemostático plaquetar inicial, y fase de coagulación sanguínea (hemostasia secundaria). La deficiencia o anomalía del sistema hemostático conlleva una tendencia hemorrágica (e.j. hemofilia), mientras que una activación excesiva puede resultar en trombosis que ocluye la luz del vaso (e.j. trombosis venosa). 

En la década de 1960, dos grupos propusieron un modelo de coagulación que contemplaba una “cascada” enzimática compuesta por una serie de etapas secuenciales, en las que la activación de un factor de coagulación activa al siguiente, para favorecer la generación del enzima activo trombina, que convierte una proteína soluble del plasma, el fibrinógeno, en una proteína insoluble, la fibrina, componente estructural del coágulo. 

Según el modelo clásico, existirían dos vías de activación, intríneca y extrinseca, iniciadas por el factor XII y el complejo factor tisular (FT)/factor VII respectivamente (Figura 1), que convergen en una vía común a nivel del factor X activo (Xa). El complejo protrombinasa, compuesto por el factor Xa, Ca++ y factor Va, a nivel de superficies fosfolipídicas favorecería la generación de trombina y la formación de fibrina. 

Este esquema sigue siendo útil para explicar las pruebas de laboratorio empleadas para monitorizar la hemostasia, como el tiempo de protrombina (TP) para la vía extrínseca y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) para la intrínseca. Sin embargo, pronto se comprobó que ambas vías no operan de forma independiente y que los déficit de factores de la vía intrínseca que prolongan el TTPA no conllevan el mismo riesgo hemorrágico. Por ejemplo, las deficiencias de factor XII no cursan con hemorragia, y las de XI pueden cursar con hemorragia leve, mientras que las deficiencias de factores VIII y IX (hemofilia A y B respectivamente) conllevan hemorragias graves. Otra observación clave fue el hecho de que el complejo FT/VII no sólo activa el factor X, sino también el factor IX, llegándose a la conclusión de que la vía extrínseca sería la de mayor relevancia fisiopatológica in vivo.

Sistema hemostático: desde la visión clásica al modelo celular 

En estudios más reciente se demostró la importancia del componente celular en el proceso de coagulación. Es claro que la hemostasia no es posible sin el concurso de las plaquetas. Además, el FT es una proteína que está presente en la membrana de diversas células, como fibroblastos, y hoy sabemos que diferentes células expresan proteínas procoagulantes y anticoagulantes, además de receptores para diversos componentes de la hemostasia, lo que ha supuesto un nuevo paradigma para explicar las reacciones que tienen lugar durante el proceso hemostático. 

Según la visión actual, la coagulación se produce en 3 etapas interrelacionadas:

1. Fase de iniciación, que tiene lugar a nivel de células productoras de FT, como fibroblastos o monocitos, y conlleva la generación de los factores Xa, IXa y pequeñas cantidades de trombina, suficientes para iniciar el proceso. 
2. Fase de amplificación se traslada a la superficie de las plaquetas, que son activadas por la trombina generada y acumulan factores y cofactores en su superficie, permitiendo el ensamblaje necesario para que tengan lugar las reacciones enzimáticas.
3. Fase de propagación, las proteasas se combinan con los cofactores en la superficie plaquetar, promoviendo la generación de grandes cantidades de trombina que favorecen la formación de fibrina y su ulterior polimerización para constituir un coágulo estable. 

Fase 1 de iniciación:

Exposición de Factor tisular tras la lesión vascular 

• El FT es el principal iniciador de la coagulación in vivo y un componente integral de la membrana celular. Se expresa en numerosos tipos celulares, y está presente en monocitos circulantes y en células endoteliales en respuesta a procesos inflamatorios. 
• Durante el proceso hemostático que tiene lugar tras la lesión vascular, se produce el contacto de la sangre circulante con el subendotelio, lo que favorece la unión del FT con el Factor VII circulante y su posterior activación. 
• El complejo FT/VIIa activa los factores IX y X. 
• El factor Xa se combina en la superficie celular con el factor Va para producir pequeñas cantidades de trombina, que jugarán un papel importante en la activación de plaquetas y factor VIII durante la siguiente fase.

Fase de 2 de amplificación: 

Trombina generada en células donde se expone el FT 

• El daño vascular favorece el contacto de las plaquetas y componentes plasmáticos con tejidos extravasculares. 
• Las plaquetas se adhieren a la matriz subendotelial, siendo activadas en lugares donde se ha expuesto FT. 
• Las pequeñas cantidades de trombina generadas amplifican la señal procoagulante inicial activando los factores V, VIII y XI, que se ensamblan en la superficie plaquetar para promover ulteriores reacciones en la siguiente fase.

Fase 3 de propagación: 

Generación de trombina sobre la superfi cie plaquetar y “explosión” de trombina 

• Durante esta fase, el complejo “tenasa” (formado por VIIIa, IXa, Ca++ y fospolípidos) cataliza la conversión de factor Xa.
• Mientras que el complejo “protrombinasa” (formado por Xa, Va, Ca++ y fosfolípidos) cataliza, a nivel de la superficie plaquetar, la conversión de protrombina en grandes cantidades de trombina (“explosión de trombina”), necesarias para la formación de un coágulo estable de fibrina. 
• La protrombinasa es 300.000 veces más activa que el factor Xa en catalizar la activación de protrombina. 
• La trombina generada activaría, asimismo, al factor XIII o factor estabilizador de la fibrina, y a un inhibidor fibrinolítico (TAFI) necesarios para la formación de un coágulo de fibrina resistente a la lisis.

Por consiguiente, según el modelo celular actual de la hemostasia, la coagulación fisiológica depende de la exposición de FT (subendotelial), que se pone en contacto en el lugar de la lesión con el factor VIIa y del ensamblaje de las reacciones de coagulación a nivel de superficies celulares como las plaquetas, lo que favorece la formación de trombina a nivel local y la generación de un coágulo estable de fibrina. Este modelo contempla una vía única y la focalización del proceso en las superficies celulares.

Representación de las tres fases.

Nombres alternativos de los componentes de la coagulación:

• Factor VII o FVII: Proconvertina
• Factor X o FX: Factor de Stuart-Prower
• Factor IX o FIX: Factor antihemofílico B, Factor de Christmas
• Factor V o FV: Proacelerina
• Trombina: Factor IIa (el factor II corresponde a la Protrombina; FIIa es el FII activado = Trombina)
• Factor VIII o FVIII: Factor antihemofílico A, Factor de von Willebrand, vWF
• Factor XI o FXI: Tromboplastina plasmática

Sistemas anticoagulantes naturales 

El sistema de la coagulación debe estar exquisitamente regulado para mantener la hemostasia, evitando la generación de excesivas cantidades de trombina. Ello se lleva a cabo por acción de sistemas anticoagulantes naturales, presentes a nivel del endotelio vascular, siendo los más importantes el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), la antitrombina y el sistema de la proteína C. 

El TFPI se une al complejo FT/FVII impidiendo la fase inicial de la coagulación. Su principal lugar de producción son las células endoteliales. La antitrombina inhibe la trombina y otros factores de la coagulación como FXa y FIXa. En el endotelio existen glicosaminoglicanos, con afi nidad por la antitrombina, que favorecen la inhibición de dichos enzimas y la generación de trombina. Finalmente, el sistema de la proteína C se activa a nivel del endotelio por trombina, en presencia de un receptor endotelial, trombomodulina. La proteína C circulante se une a otro receptor específi co de naturaleza endotelial (EPCR). El complejo formado por estas proteínas permite la rápida conversión de proteína C en proteína C activada que, en colaboración con la proteína S como cofactor, inhibe los factores V y VIII, disminuyendo la generación de trombina, además de poseer otras propiedades anticoagulantes y antiinfl amatorias.

Es interesante señalar que el défi cit congénito o adquirido de los sistemas anticoagulantes naturales favorece el desarrollo de trombosis.

Fibrinolisis 

La fibrinolisis es un mecanismo esencial para eliminar los coágulos de fi brina durante el proceso de cicatrización, así como remover los coágulos intravasculares para impedir la trombosis. El efector fi nal del sistema es la plasmina, que degrada la fi brina en productos de degradación (PDF y dímero D) (Figura 4). La plasmina es producida a partir de un precursor inactivo, el plasminógeno, por acción de dos activadores del plasminógeno: activador tisular (t-PA) y activador tipo urocinasa (u-PA). La regulación de los activadores tiene lugar por la acción de inhibidores (PAI), de los que el más relevante es el PAI-1, mientras que la plasmina circulante es rápidamente inhibida por la α2- antiplasmina, lo que evita una fi brinolisis sistémica23-25.

La fibrinolisis se inicia por el t-PA liberado desde el endotelio en respuesta a diversos estímulos (trombina, oclusión venosa, ejercicio físico, etc). Una vez liberado se une a la fi brina donde activa el plasminógeno a plasmina que degrada la fi brina del coágulo. La trombina puede activar otro inhibidor fi brinolítico, el TAFI, el cual elimina residuos de lisina de la fi brina, lo que impide la unión del plasminógeno y ulterior degradación del coágulo.

VIDEO: Cascada de Coagulación y Hemofilia

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